8 (800) 301-06-05
Войти
Фармакологическая характеристика фиксированной комбинации артикаина гидрохлорида и адреналина гидротартрата
Местная анестезия в стоматологии имеет конечной целью достижение надежного контроля над болевыми ощущениями, а также снижение тревоги и страха, связанных с медицинскими манипуляциями. Основными критериями качественной анестезии являются степень подавления болевых ощущений, ее продолжительность и высокая безопасность используемого анестетика. Артикаин – местный анестетик из группы замещенных амидов, удовлетворяющий перечисленным критериям [1]. Для улучшения качества проводимой анестезии – увеличения продолжительности и минимизации риска системных побочных эффектов, артикаин комбинируют с раствором вазоконстриктора – адреналином [2]. Существует две солевые формы адреналина, которые применяют в комбинации с артикаином – гидротартрат и гидрохлорид [3]. В связи с этим возникает вопрос о возможных различиях в эффективности и безопасности комбинаций артикаина с двумя солевыми формами адреналина. Для ответа на который необходимо рассмотреть физико-химические свойства солей адреналина и клинико-фармакологические аспекты применения комбинированных лекарственных форм артикаина с адреналином.
Скидка
Артикаин с адреналином форте 1:100.000, №50 (картриджи 1.8 мл) – Анестетик карпульный маркированный,...
Артикаин с адреналином форте 1:100.000, №50 (картриджи 1.7 мл) – Анестетик карпульный маркированный,...
Артикаин без адреналина, №50 (картриджи 1.7 мл) – Анестетик карпульный маркированный, раствор для ин...
Артикаин с адреналином 1:200.000, №50 (картриджи 1,8 мл) – Анестетик карпульный маркированный, раств...
Физико-химических свойства солей адреналина: есть ли разница?
Как уже упоминалось ранее, современный фармацевтический рынок предлагает конечному потребителю два варианта комбинированной лекарственной формы – раствора артикаина с адреналином. Основное отличие заключается в адреналине, который может содержаться в виде гидротартрата или гидрохлорида. Возникает закономерный вопрос: будет ли влиять вид соли адреналина на фармакологические свойства данной лекарственной формы? Для ответа на этот вопрос необходимо провести сравнение физико-химических свойств двух солей адреналина.
В первую очередь, необходимо обратиться к документам, которые регламентируют качество лекарственных средств (качественное и количественное соответствие заявленному производителем). Таким документов для фармацевтической отрасли является Государственная Фармакопея – сборник официальных нормативных документов, регламентирующих качество лекарственных средств. Ввиду того, что инъекционный раствор адреналина, как самостоятельная лекарственная форма, так и компонент комбированной (с местным анестетиков артикаином), широко применяется во всем Мире, то мы рассмотрим Государственную Фармакопею РФ, Европейскую фармакопею и Фармакопею США. Последнее издания ГФ XIII не содержит частную фармакопейную статью (ФС) на адреналин, однако ранее в РФ фармакопейной лекарственной формой был адреналина гидротартрат [4, 5]. Европейская фармакопея [6] и фармакопея США [7] включает частные ФС на адреналина гидротартрат, которые считаются фармакопейными в этих странах, и качество которых регламентировано на государственном уровне. Однако, фармакопея США включает ФС на раствор адреналина для инъекций, где указано, что допустимо использовать любую удовлетворяющую физико-химическим свойствам соль адреналина, основное требование – содержание адреналина в количестве не менее 90% и не более 115% от заявленного [7]. Таким образом, любые соли адреналина, удовлетворяющие этим критерия, следует считать эквивалентными синонимами для раствора адреналина [7, 8].
Тем не менее, для большей убедительности попытаемся разобраться в физико-химических характеристиках двух солей адреналина – гидротартрата и гидрохлорида. Основные физико-химические параметры будут взять из общедоступной базы данных лекарственных веществ, созданной и обслуживаемой Альбертским Университетом Канады (University of Alberta) [9, 10]. Показатель кислотности (pKa) позволяет сравнить вещества по кислотно-основным свойствам, а также дает прогноз о состоянии химических веществ при определенных значениях рН [11]. Обе соли адреналина обладают сходными значениями рКа (8,59 для гидрохлорида и 8,91 для гидротартрата), что говорит об их близких кислотно-основных свойствах. Другая важная характеристика – липофильность, которая определят на сколько легко лекарственное вещество способно проходить через биологические мембраны и характеризует процесс абсорбции (всасывания) этого вещества. Липофильность может быть вычислена математически и представлена в виде о логарифма (LogP): logP двух солей также имеет одинаковое значение -0,43, что говорит об эквивалентной степени проникновения через биологические мембраны. Молекулярная масса вещества представляет сумму масс атомов, входящих в состав данной молекулы и необходима для идентификации химических соединений, а также характеристики размеров молекулы. Последнее необходимо для прогнозирования способности вещества проникать через биологические мембраны методом пассивной диффузии. Разница в молекулярной массе между гидротартратом и гидрохлоридом составляет 113,628 Да, поскольку данный показатель для обеих солей менее 500 Да, их можно отнести к небольшим молекулам, транспортирующимся через мембраны путем пассивной диффузии [12, 13]. Следует еще раз подчеркнуть, что молекулярная масса необходима для определения размеров молекулы относительно мембранных пор и не влияет на количество содержащегося в лекарственном средстве адреналина. Для убедительности этого утверждения необходимо обратиться к фармакопейным методам количественного анализа солей адреналина, все они основаны на определении адреналина в «чистом» виде – в форме основания [4, 5, 6, 7] и будут универсальными для любой соли адреналина.
В заключении сравнительной характеристики физико-химических свойств солей адреналина важно отметить, что комбинация раствора артикаина гидрохлорида с адреналина гидротартратом является фармакопейной и регламентирована Европейской фармакопей и Фармакопей США [6, 7].
Безопасны ли соли винной кислоты (тартраты)?
Соли винной кислоты, применяемые в медицине для производства инъекционного раствора адреналина, как самостоятельной лекарственной формы, так и комбинированной с артикаином, являются абсолютно безопасными и не обладают собственными фармакологическими эффектами. Безопасность солей винной кислоты подтверждена: 1. Включением инъекционного раствора «адреналина/эпинефрина гидротартрата» в Европейскую фармакопею и Фармакопею США [6, 7]. 2. Широким применением солей винной кислоты в пищевой промышленности (в производстве напитков и хлебобулочных изделий) в качестве антиоксидантов: пищевые добавки E335, E336, E337, E354 [17]. Перечисленные пищевые добавки входят в перечень «Пищевые добавки, не оказывающие вредного воздействия на здоровье человека при использовании для изготовления пищевых продуктов» приложения 7 к СанПиН 2.3.2.1078-01 [18]. 3. Результатами клинических исследований, которые показали, что все побочные эффекты, возникающие при применении раствора артикаина с адреналина гидротартратом в средних и сверхвысоких дозах, связаны либо с действием местного анестетика, либо адреналина [14, 16]. При этом, при применении средних терапевтических доз были отмечены побочные эффекты, ассоциированные с действием местного анестетика артикаина - гипостезия (0,7%), сыпь и боль (по 0,3%) [14], а для сверхвысоких доз (при введении содержимого 7ми картриджей) – побочные эффекты, связанные с прессорным действием адреналина на сердечно-сосудистую систему – повышение АД и ЧСС [17], но последние были характерны только для раствора, содержащего адреналин в соотношении 1:100, но не 1:200.
Комбинированное применение артикаина с адреналина гидратартратом: практический опыт.
В трех крупных многоцентровых рандомизированных двойных слепых параллельно групповых исследованиях были изучены эффективность и безопасность композиции 4% раствора артикаина с адреналина гидратартратом 1:100 у 1325 человек [14]. Общая частота побочных эффектов составляла 22%. Наиболее часто встречающимися побочными эффектами, характерными и для других местных анестетиков в комбинации с адреналином [14], были: головная боль (4%), отек лица, инфекция, гингивит и парестезия (по 1%). Побочными эффектами, характерными для группы артикаина, были: гипостезия (0,7%), сыпь и боль (по 0,3%). Результаты этих исследований убедительно свидетельствуют о хорошей переносимости, эффективности и безопасности комбинированного применения 4% раствора артикаина с адреналина гидротартратом в соотношении 1:100.
Другим важным аспектом является сравнение двух комбинрованных лекарственных артикаина, содержащих адреналина гидротартрат в соотношениях 1:100 000 и 1:200 000, как между собой, так и с артикаином без добавления вазоконстриктора. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, выполненном Moore et al. [15], была проведена сравнительная оценка эффективности комбинаций 4% раствора артикаина HCl c адреналина гидротартратом в соотношениях 1:100 000 (А100) и 1:200 000 (А200), а также артикаина HCl без применения вазопрессора (Aw/o) для проведения нижнего альвеолярного нервного блока (исследование 1) и инфильтрационной анестезии верхней челюсти (исследование 2). В первом исследовании с целью проведения местной анестезии применяли 1,7 мл раствора А100, А200 или Аw/o с использованием стандартного стоматологического картриджа, во втором – 1 мл каждого раствора. Эффективность, начало и продолжительность анестезии оценивали с помощью электростимуляции пульпы, реакция на ток ≥80 мкА свидетельствовала о понижении электровозбудимости пульпы и расценивалась как глубокая анестезия. Все исследования были проведены на здоровых зубах, которые не были ранее подвержены лечению или реставрации. В исследовании 1 (рис 1) общий % пациентов, у которых была достигнута глубокая анестезия, составлял 25,8% для группы Aw/o (общее количество субъектов 62), для групп, получавших местный анестетик в комбинации с адреналина гидротартратом этот показатель был достоверно выше (p<0.01) и составлял 54,8% для А200 (63 субъекта), 47,6% для А100. При этом начало и продолжительность анестезии для всех групп была примерно одинаковая и составляла в среднем 4,5 и 55,0 мин соответственно. В то же время % пациентов, которые сообщали о субъективных признаках анестезии (умеренное, но не полное онемение или полное онемение рта со стороны инъекции) составляло 85,5% для А200, 87,3% для А100 и 77,4% для Аw/o. При инфильтрационной анестезии верхней челюсти показатели глубокой анестезии были достигнуты у 75,8% для Аw/o, при использовании комбинации артикаина с адреналина гидратартратом эти значения были достоверно выше (p<0,01) и составляли 95,2% для А100, 93,5% для А200. Субъективные же показатели анестезии во всех группах составляли почти 100%. Результаты представленных исследований свидетельствуют о большей эффективности комбинации 4% раствора артикаина HCl с адреналина гидротартратом в соотношениях 1:100 и 1:200 по сравнению с 4% раствором артикаина без добавления вазопрессора для проведения нижнего альвеолярного нервного блока и инфильтрационной анестезии.
Результаты представленного исследования свидетельствуют о более высокой эффективности комбинированной лекарственной формы артикаина с адреналина гидротартратом. В то же время не было выявлено достоверных отличий между растворами А100 и А200 при проведении нижнего альвеолярного нервного блока и инфильтрационной анестезии, что говорит об отсутствии необходимости увеличения количества вазопрессора для достижения успешной анестезии.
Наконец, важным вопросом безопасности является оценка высоких и сверхвысоких доз препарата. Рандомизированное двойное слепое исследование, опубликованное Hersh et al. [16], было посвящено сравнению фармакокинетики и кардиоваскулярных эффектов А100 и А200 в высоких дозах – после инъекции содержимого 7 картриджей (11,9 мл) у каждого субъекта. Фармакокинетические кривые обеих композиций были одинаковыми, причем пиковые концентрации и время их достижения составляли 2,037 нг/мл и 22 мин для А100; 2,145 нг/мл и 22 мин для А200. В то же время через 10 мин после введения ЧСС и АД были значительно увеличены (p<0,05) для А100 по сравнению с А200. Основные выводы этого исследования заключаются в следующем: 1) максимальная доза, рекомендованная для раствора А100 также может быть применима к раствору А200; 2) А200 имеет значительно меньший риск стимулирующих кардиоваскулярных побочных эффектов, чем А100, и может быть предпочтительнее для применения у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или принимающих лекарственные препараты, способные потенцировать действие адреналина.
Рис. Сравнительное изучение комбинаций 4% раствора артикаина гидрохлорида с адреналина гидротартратом и без него для нижнего альвеолярного блока и инфильтрационной анестезии.
** - отличия от Аw/o при р<0,01; Aw/o – 4% раствор артикаина; А100 - 4% раствор артикаина с адреналина гидротартратом в соотношении 1:100; А200 – в соотношении 1:200.
Заключение
Комбинированная лекарственная форма, содержащая раствор артикаина гидрохлорид с адреналином, находит широкое применение в стоматологической практике для проведения местной анестезии. Вазоконстриктор адреналин может быть включен в данную лекарственную композицию в двух солевых формах: гидротартрат или гидрохлорид. Наиболее часто используемой солевой формой адреналина является гидротартрат. Во-первых, это подтверждает включение комбинированной лекарственной формы артикаина гидрохлорида с адреналина гидротартратом в фармакопеи Европы и США, а во-вторых, выбор адреналина гидротартрата в комбинации с артикаином в таких широко известных брендах, как Septocaine, Zorcaine, Septanest, с успехом применяемых в США и Европе. В то же время принципиальная отличия в физико-химических свойствах двух солевых форм адреналина отсутствуют, они содержат эквивалентное количество активного вещества – адреналина в пересчете на основание, что не оказывает влияния на режим дозирования местных анестетиков. Многочисленные клинические исследования свидетельствуют о высокой эффективности, хорошей переносимости и безопасности комбинированной лекарственной формы артикаина гидрохлорида с адреналина гидротартратом. Однако при проведении местной анестезии у лиц, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями или принимающими препараты, способные потенцировать действие адреналина, следует выбирать местный анестетик с меньшим содержанием вазоконстриктора адреналина – 1:200 вместо 1:100, поскольку адреналин, независимо от солевой формы, может оказывать прессорное действие в отношении сердечно-сосудистой системы.
Список литературы:
1. Yapp KE, Hopcraft MS, Parashos P. Articaine: a review of the literature. Br Dent J. 2011 Apr 9;210(7):323-9.
2. Becker DE, Reed KL. Local Anesthetics: Review of Pharmacological Considerations. Anesthesia Progress. 2012;59(2):90-102.
3. Rahn R, Ball B (2001) Local anesthesia in dentistry—articaine and epinephrine for dental anesthesia, 1st edn. 3M ESPE AG, Seefeld, Germany
4. Беликов B.Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч: Учебн. пособие - М.: МЕДпресс-информ, 2007 — 624 с.
5. Арзамасцев А.П. Фармацевтическая химия: Учеб. пособие - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004 — 640 с.
6. European Pharmacopoeia 9th Edition
7. USP 29, NF 24: the United States Pharmacopeia, the National Formulary
8. Справочник синонимов лекарственных средств. Г.В. Шашкова, В.К. Лепахин, Е.Д. Бешлиева. – Изд. 17-e, перераб. и доп. – М.: РЦ «ФАРМЕДИНФО», 2016. – 640 c.
9. Product Ingredient Epinephrine bitartrate, the DrugBank database, URL: https://www.drugbank.ca/salts/DBSALT000788
10. Product Ingredient Epinephrine hydrochloride, the DrugBank database, URL: https://www.drugbank.ca/salts/DBSALT001484
11. Ведерников А.Н. Кислотность и основность органических соединений в растворах и газовой фазе. Соровский образовательный журнал, 8(6), 2000, 47-53.
12. Macielag MJ (2012). "Chemical properties of antibacterials and their uniqueness". In Dougherty TJ, Pucci MJ. Antibiotic Discovery and Development. pp. 801–2.
13. Veber DF, Johnson SR, Cheng HY et al. Molecular properties that influence the oral bioavailability of drug candidates. J Med Chem. 2002, 6;45(12):2615-23.
14. Malamed SF, Gagnon S, Leblanc D. Articaine hydrochloride: a study of the safety of a new amide local anesthetic. J Am Dent Assoc. 2001;132(2):177-85.
15. Moore PA, Boynes SG, Hersh EV et al. The anesthetic efficacy of 4 percent articaine 1:200,000 epinephrine: two controlled clinical trials. J Am Dent Assoc. 2006; 137(11):1572-81.
16. Hersh EV, Giannakopoulos H, Levin LM et al. The pharmacokinetics and cardiovascular effects of high-dose articaine with 1:100,000 and 1:200,000 epinephrine. J Am Dent Assoc. 2006 Nov;137(11):1562-71.
17. ГОСТ 33782-2016 Добавки пищевые. Стабилизаторы пищевые продуктов. Термины и определения.
18. СанПиН 2.3.2.1078-01 Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов.
Вернуться
